四川在线消息(泸州频道 郭慧琳)“我可以说自己是个‘三无人员’，在写标书的时候要写个人简介，上面内容大概有‘主持过什么项目’‘学术头衔’‘获得过什么奖项’等，我全都没有，就一直写‘无’，能拿到2021年国家自然科学基金面上项目资助，确实有点意外。”西南医科大学附属医院副研究员郭仕伟博士说起这事儿时，眼里依旧透露着激动。

究竟是什么项目，让这名“三无人员”直接跳过主持省、市以及国家自然科学基金青年项目，拿到了国家自然科学基金面上项目资助。郭仕伟博士告诉记者：“这个项目的名称叫‘构建抑制糖酵解和mtDNA转录的可生物降解大分子给药系统协同阻断肿瘤ATP生成’，这是一项全新的研究方向，而且近几年来也在该领域积累扎实的研究基础和经验。通过这个项目的顺利开展可以进一步提升治疗的效果，提高治愈率，同时减少癌症患者在治疗时的痛苦。”

是什么

将两种治疗肿瘤的小分子药物装进大分子的“兜”直达肿瘤细胞

目前治疗癌症的方法已经有了很多种，比如化疗、放疗等。但“是药三分毒”，在治疗肿瘤这个领域，对于患者可以说是“杀敌一千，自损八百”。郭仕伟博士告诉记者：“现在所用的抗癌药物主要为小分子药物(备注：小分子药物主要是指化学合成药物，通常分子量小于1000的有机化合物。通常是细胞毒类药物，它能够通过抑制肿瘤细胞核酸或蛋白质的合成、干扰大分子物质代谢、干扰微管系统、抑制拓扑异构酶等来“杀死”肿瘤细胞，从而达到治疗的目的。)。它们的分子量和尺寸很小，能通过血液循环进入体内包括肿瘤在内的各个器官或组织，因此既能“杀死”肿瘤细胞，也能对体内的其它正常细胞产生毒性作用。”

据郭仕伟博士介绍，抑制糖酵解和抑制mtDNA转录就是治疗肿瘤的两种手段。首先，抑制糖酵解的治疗手段，就是通过抑制肿瘤细胞内过度活跃的有氧糖酵解来限制能量供应，从而抑制肿瘤细胞增殖。而抑制mtDNA转录的治疗手段，就是通过阻断信号通路的方式抑制线粒体DNA的转录(备注：新细胞的生成跟线粒体DNA的转录有很大的关系，必须要通过基因转录才能复制，相当于克隆，不断生成新的肿瘤细胞。)，从而限制能量供应，最终得到抑制肿瘤细胞增殖的目的。而目前这中治疗手段所用的都是小分子药物，虽然具有靶向性(备注：对于人体某些特定细胞标志物的单克隆抗体、某些癌基因和癌的细胞遗传学标志，选用特定药物和基因治疗等针对性进行治疗的过程。)，但部分药物也会通过血液循环进入其它正常器官或组织。

现在研究的项目就是，如何将这两种小分子药物负载入大分子载体上，形成一个大分子给药系统(备注：与小分子药学相比，大分子给药系统的分子量和尺寸更大，具有较长的血液循环时间，且不易穿透正常血管进入正常组织或器官，但易穿透肿瘤部位空隙较大的血管，从而实现在肿瘤部位的靶向高聚集。)，将两种治疗肿瘤的小分子药物直接高效递送至肿瘤组织，并直达肿瘤细胞内的目的地。

“肿瘤细胞是繁殖很快，四周会有很多新生的血管，而这些血管还不成熟，空隙较大。那么大分子不易穿透正常的血管，但更容易通过这些空隙较大的肿瘤血管抵达肿瘤细胞内。相当于大分子就是一个“兜”，将抑制糖酵解和mtDNA转录的两种小分子药物装在这个兜里，输送到肿瘤细胞中，然后释放出来发挥治疗作用。”郭仕伟博士说。

而郭仕伟博士提到的细胞需要能量，通俗来讲能量就是细胞的粮食，线粒体则是生产粮食的工厂，小分子药物进入肿瘤细胞后使线粒体这个生产粮食的工厂失去生产能力，肿瘤细胞的粮食断了，这一来就能抑制肿瘤细胞的生长，甚至能将它们“饿死”。

困难

全新的尝试如何将大分子载体这个“兜”设计得合理

目前，既得到了国家自然科学基金面上项目的资助，也得到了学校、医院和科室(药学部)的资助和支持，启动资金是已经有了。现在却存在一个问题，今年40岁的郭仕伟博士2019年才到西南医科大学附属医院药学部就职，目前只有一个比较小的实验室，并且还没有自己带学生，只是帮其他老师带了三个学生。缺人手和实验场地已成为了他开展本项目的一个难题。不过，现在学校、医院和科室正在帮助解决这些问题。

关于该项目的具体开展情况，今年3月，郭仕伟博士已经启动了这项研究，目前还停留在初步阶段。郭仕伟博士说：“目前还没有把两种小分子药物结合在一起，还停留在大分子载体构建过程，必须要把这个大分子载体设计得合理，才能同时将这两种小分子药物装进去。”

同时，抑制糖酵解和抑制线粒体转录目前都是单独的研究，将二者结合是首创性的，是一个全新的尝试，后面肯定会遇到很多挑战和困难，这些都需要大量时间和精力去想办法解决。

另外，大分子载体将两种小分子药物递送到目的地后，就完成了它的使命。但是大分子也会一直停留在体内产生毒性，那么如何降解(备注：将大分子药物分解后排出)也是这个项目需要解决的一大问题。针对这点，在前期的研究中，已经找到了很好的解决方式。

关于该项目的确立，其实早在3年前，郭仕伟博士就已经有了开展该研究方向的考虑，2020年12月《Nature》(《自然》)杂志(备注：是世界上历史悠久的、最有名望的科学杂志之一)上的一篇文献吸引住了郭仕伟博士。“这是全球首次以mtDNA转录作为药物作用靶点(备注：药物与机体生物大分子的结合部位即药物靶点，涉及受体、酶、离子通道、转运体、免疫系统、基因等)的研究，是一个很新的东西。受此启发，我也有了自己全新的研究方向，就是将抑制糖酵解和抑制mtDNA转录结合起来，开创肿瘤治疗的全新策略。科研工作是讲究创新性的，不能一直用别人的东西，那都是别人研究了很久的内容，要有自己研究的方向”郭仕伟博士说。

经验

积累研究基础和确定好研究方向写好一份“漂亮”的标书

对于能获得国家自然科学基金面上项目的资助，除了幸运外，更多的还是依靠自身的坚持不懈的努力和积累。郭仕伟博士告诉记者，他10多年来，一直从事药物研发的工作，尤其是读博士的最近5年以来，专注于大分子递送系统用于肿瘤诊断和治疗的研究，积累了大量的经验和基础，发表了6篇高水平的一作SCI论文，其中单篇最高影响因子大于15，这些都为开展新的研究内容奠定了扎实的基础。另外，需要坚持查阅大量文献，尤其是最新的高档次文献，紧跟世界的节奏，其实好的点子就来源于这个过程。有了好的基础和点子，接下来就是写好标书，这里可读性和逻辑性很重要，就他个人而言，在这个过程中既需要自己全身心投入，也需要有高人的指导，进行反复修改和润色，他的标书就进行了7次的修改，才最终成稿。“项目拿到了只是万里长征第一步，后面能把项目做好更重要，还得保持之前的干劲，戒骄戒躁，继续努力!”郭仕伟博士略显严肃地说。